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Aug 02, 2023

Come un presunto recettore "nucleare" rende possibile la segnalazione del recettore delle cellule T

Secondo una nuova ricerca pubblicata sulla rivista Immunity, le cellule T hanno un recettore nucleare che fa qualcosa di molto strano – ma molto importante – per aiutarle a combattere gli agenti patogeni e distruggere le cellule tumorali. Questo recettore,

Secondo una nuova ricerca pubblicata sulla rivista Immunity, le cellule T hanno un recettore nucleare che fa qualcosa di molto strano – ma molto importante – per aiutarle a combattere gli agenti patogeni e distruggere le cellule tumorali. Questo recettore, chiamato recettore alfa dell'acido retinoico, o RARα, è noto per controllare i programmi di espressione genetica nel nucleo, ma ora sembra operare anche al di fuori del nucleo cellulare per coordinare i primi eventi innescati sulla superficie cellulare che portano alla cellula T. Attivazione.

Gli scienziati normalmente non si aspetterebbero di vedere un recettore nucleare come RARα svolgere questo ruolo al di fuori del nucleo cellulare. Eppure le nuove scoperte suggeriscono che le cellule T non possono iniziare a combattere la malattia senza una forma di RARα sulla scena nel citoplasma.

"I recettori dell'acido retinoico citoplasmatico risultano essere centrali affinché una cellula T colleghi il rilevamento sulla superficie cellulare con cascate di segnalazione a valle e programmi di espressione genetica che trasformano la cellula T per diventare una combattente attiva", afferma la professoressa Hilde Cheroutre, Ph.D. , che ha condotto il nuovo studio presso il La Jolla Institute for Immunology (LJI) con il professore assistente Samuel Myers, Ph.D., il professor Mitchell Kronenberg, Ph.D., e il professore emerito Amnon Altman, Ph.D.

Lo studio è anche il risultato di una collaborazione di successo con gli scienziati del RIKEN Center for Integrative Medical Sciences in Giappone e con i team locali dell’UC San Diego e del Salk Institute.

Per comprendere questa scoperta, è utile immaginare la geografia di una cellula T. Il nucleo della cellula (con il suo DNA raggruppato) si trova al centro della cellula. Altre molecole e strutture cellulari chiamate organelli galleggiano nel citoplasma all'esterno del nucleo circondate da una membrana al confine della cellula (membrana cellulare).

Molecole speciali chiamate recettori delle cellule T (TCR) si trovano sulla membrana cellulare, dove ricevono messaggi da altre cellule. Puoi immaginare i TCR come avvistatori di incendi, le vedette che scrutano il fumo dalle cabine remote nella natura selvaggia. Proprio come gli osservatori antincendio devono allertare i funzionari in caso di fumo in lontananza, i TCR devono segnalare rapidamente il quartier generale – il nucleo cellulare – se rilevano una potenziale minaccia, come un virus o una cellula cancerosa.

L’invio di quel segnale al nucleo della cellula è fondamentale per attivare l’espressione genica per trasformare la cellula T in una cellula combattente. Ma i TCR non possono semplicemente prendere in mano un telefono, quindi come fanno ad allertare il nucleo cellulare distante in caso di problemi?

Il processo di segnalazione è affascinante. Una volta attivato il TCR, le molecole chiamate chinasi (enzimi che aggiungono fosfati alle proteine) lavorano con adattatori che dicono alle proteine ​​vicine di “scattarsi” insieme e assemblare uno speciale “complesso di attivazione” molecolare. Questo complesso è chiamato signalosoma del TCR e si riunisce appena all'interno della membrana cellulare. "Il signalosoma TCR è estremamente importante per mediare la comunicazione tra l'esterno e l'interno di una cellula", afferma Cheroutre.

E sebbene il signalosoma TCR sia stato studiato da molte persone per molti, molti anni, nessuno aveva mai rilevato RARα in questo complesso di attivazione prima.

“Questa nuova scoperta cambierà il modo in cui pensiamo ai segnali TCR”, afferma Kronenberg.

Il segreto di RARα è venuto alla luce grazie allo sviluppo delle tecniche CRISPR, ai progressi nell'imaging e nella spettrometria di massa e ad anni di duro lavoro da parte del team e dei collaboratori di LJI.

RARα appartiene a un'ampia famiglia di recettori dell'acido retinoico che normalmente si trovano nelle regioni di controllo dei geni bersaglio nel nucleo. Questi recettori dell’acido retinoico reclutano molecole repressore e attivatrici che consentono loro di “spegnere” o “accendere” l’espressione di questi geni bersaglio. Questo importante lavoro nel nucleo ha fatto guadagnare ai recettori dell’acido retinoico il titolo di “recettori nucleari”.

Diversi anni fa, Cheroutre e i suoi colleghi hanno pubblicato una ricerca che mostrava che l’acido retinoico (RA), che otteniamo dalla vitamina A, innesca il RARα nucleare e l’espressione genetica importante per la differenziazione delle cellule T regolatorie soppressive che riducono la risposta immunitaria.

Per il nuovo studio, Cheroutre voleva studiare come l’acido retinoico controlla il destino soppressivo delle cellule T, quindi il suo laboratorio ha iniziato a esaminare più da vicino i recettori dell’acido retinoico, come RARα.